Sviluppo Clinico delle Terapie Digitali / Digital Therapeutics

Sviluppo clinico delle Terapie Digitali
Sviluppo clinico delle Terapie Digitali

Quali sono i modelli di sviluppo clinico delle Terapie Digitali / Digital Therapeutics? Tradizionale come per il farmaco o “agile”?

Si tratta di uno dei temi maggiormente discussi ed attuali sulle Terapie Digitali / Digital Therapeutics.

In ultima analisi, riguarda la quantità, la qualità e la natura dei dati clinici di efficacia e tollerabilità necessari per la loro approvazione, rimborso e prescrizione.

Quale metodo di studio clinico?

Le posizioni sono diverse.

  • Secondo alcuni, la metodologia da seguire dovrebbe essere la stessa usata per lo sviluppo dei farmaci e pertanto basata su randomizzazione e controllo tra gruppi paralleli.
  • Secondo altri, la metodologia utilizzata per la sperimentazione clinica del farmaco è troppo complessa e rischia di bloccare l’innovazione.

    Essa dovrebbe essere aggiornata e semplificata, in modo simile a quella utilizzata per alcune terapie oncologiche (studi adattativi, Basket Trials, Umbrella trials).

    Questa metodologia semplificata dovrebbe essere il riferimento anche per le Terapie Digitali.

Quale modello di sviluppo clinico?

Anche il modello di sviluppo delle Terapie Digitali / Digital Therapeutics viene da più parti posto in discussione.

In alternativa al modello classico di sviluppo (figura), basato su una fase pilota di generazione dell’ipotesi ed una fase avanzata di conferma della ipotesi (rispettivamente fasi 2 e 3 nel caso del farmaco), viene proposto uno sviluppo basato su una fase pre-autorizzativa di dimensioni limitate, adeguata – secondo i proponenti – per la approvazione regolatoria.

A questa seguirebbe una fase confirmatoria post-autorizzativa, basata sulla osservazione sistematica e registrazione dei dati clinici prodotti dalle terapie digitali una volta commercializzate ed utilizzate nelle reali condizioni di uso.

Si tratterebbe di una modalità simile a quella utilizzata per lo sviluppo clinico delle Terapie Avanzate (ATMP), con le quali le Terapie Digitali condividono la caratteristica della “programmabilità” (Programmable Medicines).

Non esiste al momento una posizione definita né probabilmente una posizione prevalente od ottimale, in quanto tutte le varie posizioni sono in parte condivisibili ed in parte criticabili.

Le indicazioni del NICE nel Regno Unito

Il NICE – National Institute For Health And Care Excellence ha pubblicato nel marzo 2019 il documento Evidence Standards Framework For Digital Health Technologies, con le quali intende fornire linee di guida per lo sviluppo delle tecnologie digitali per la salute (comprese quindi le Terapie Digitali / Digital Therapeutics) [1].
Il documento raggruppa le tecnologie digitali in base alla loro funzione e per ciascun gruppo definisce i livelli di prova necessari sulla base del rischio potenziale per gli utenti (figura 1).

Le Terapie Digitali / Digital Therapeutics sono inserite nel gruppo 3b (“Provides treatment for a diagnosed condition (such as CBT for anxiety), or guides treatment decisions”).

Le prove di effectiveness (efficacia in contesto di vita reale) necessarie per supportare il loro uso sono comprese secondo il NICE tra uno standard minimo, definito come

High quality intervention study (experimental or quasiexperimental design) showing improvements in relevant outcomes, such as:

  • diagnostic accuracy
  • patient-reported outcomes (preferably using validated tools) including symptom severity or quality of life
  • other clinical measures of disease severity or disability
  • healthy behaviours
  • physiological measures
  • user satisfaction and engagement.

Generic outcome measures may also be useful when reported alongside condition-specific outcomes. The comparator should be a care option that is reflective of the current care pathway, such as a commonly used active intervention.

ed una best practice ottimale, definita come

High quality randomised controlled study or studies done in a setting relevant to the UK health and social care system, comparing the DHT with a relevant comparator and demonstrating consistent benefit including in clinical outcomes in the target population, using validated condition-specific outcome measures.

Alternatively, a well-conducted meta-analysis of randomised controlled studies if there are enough available studies on the DHT.

Non viene indicati quando è possibile ricorrere alla standar minimo e e quando è invece necessario utilizzare la pratica migliore.

Le indicazioni della Digital Medicine Society, DTX Alliance et al

Il documento della DTxAlliance, Digital Medicine Society ed altre associazioni pubblicato lo scorso novembre [2] alla voce “Prove Cliniche” riporta che per le Terapie Digitali “sono richiesti prove cliniche e risultati di esito nel contesto della pratica medica (Real World)”.

Pertanto tale documento indica più il contesto (Real World) nel quale i dati dovrebbero essere generati piuttosto che la modalità della loro generazione .

Le indicazioni di tali documenti non offrono pertanto un indirizzo preciso e sono compatibili con tutte le diverse posizioni sopra espresse.

Quali aspetti sono da considerare?

Per definire una posizione accettabile e condivisa dalle autorità regolatorie e di rimborso sullo sviluppo clinico delle Terapie Digitali, alcuni aspetti devono di necessità essere considerati:

  • molte delle indicazioni delle Terapie Digitali / Digital Therapeutics sono rappresentate da malattie croniche di ampia diffusione, caratterizzate pertanto da elevato numero di pazienti e da lunga durata della malattia.

    Il modello tipico delle Terapie Avanzate, basato su limitato sviluppo clinico e conferme post-autorizzative è giustiifcato dall’esiguo numero di pazienti, che non è certo il caso per malattie come depressione o diabete.

    La dimensione della quantità di dati di una terapia sperimentale da valutare prima della autorizzazione al suo uso dovrebbe essere proporzionale alla dimensione epidemiologica della malattia.
  • Nonostante la critica nei confronti della sperimentazione clinica randomizzata e controllata, non sono finora emerse alternative accettabili ed accettate dalle autorità regolatorie nei casi in cui tali sperimentazioni fossero tecnicamente fattibili (e pertanto con esclusione di alcune condizioni ultra.rare).
  • Un recente articolo del New England Journal of Medicine [3] conclude che:

    The replacement of randomized trials with nonrandomized observational analyses is a false solution to the serious problem of ensuring that patients receive treatments that are both safe and effective.
  • Dobbiamo evitare di confondere aspetti di natura scientifica ed economica: ridurre dimensioni e natura delle prove per ridurre i costi dello sviluppo non è una opzione da perseguire per alcune tecnologie (digitali) e non per altre (farmacologiche).

In conclusione

  1. Vi è un razionale per uno sviluppo diverso ed una diversa base di prove di efficacia per due terapie con la stessa indicazione, ad esempio il trattamento del Disturbo Depressivo Maggiore, l’una di natura chimica e l’altra di natura digitale?
  2. Vi è un razionale per un rimborso diverso per due terapie con la stessa indicazione, ad esempio il trattamento del Disturbo Depressivo Maggiore, l’una di natura chimica e l’altra di natura digitale, a parità di efficacia, tollerabilità e prezzo?

La risposta a queste 2 domande potrebbe contribuire a definire la miglior modalità per il loro sviluppo clinico

Bibliografia

[1] NICE. Evidence Standards Framework for Digital Health Technologies. March 2019

[2] J Goldsack. Digital Health, Digital Medicine, Digital Therapeutics (DTx): What’s the difference? https://medium.com/digital-medicine-society-dime/digital-health-digital-medicine-digital-therapeutics-dtx-whats-the-difference-92344420c4d5 (2019)

[3] R Collins, L Bowman, M Landray, R Peto. The Magic of Randomization versus the Myth of Real-World Evidence. N Engl J Med 2020; 382:674-678

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